Območje Policijske uprave Novo mesto meji z območji Policijske uprave Ljubljana in Policijske uprave Celje.

Razdeljeno je na sedem upravnih enot: Novo mesto, Krško, Brežice, Trebnje, Črnomelj, Metlika in Sevnica.

V 19 občinah, katerih območje obsega 2.576 km², živi okoli 186.000 prebivalcev. Občine na območju Policijske uprave Novo mesto so: Mestna občina Novo mesto, Občina Dolenjske Toplice, Občina Mirna Peč, Občina Šentjernej, Občina Šmarješke Toplice, Občina Škocjan, Občina Straža, Občina Žužemberk, Občina Trebnje, Občina Mokronog Trebelno, Občina Mirna, Občina Šentrupert, Občina Krško, Občina Kostanjevica na Krki, Občina Brežice, Občina Metlika, Občina Črnomelj, Občina Semič in Občina Sevnica.

Območje PU Novo mesto meji z Republiko Hrvaško v dolžini 232,8 km. Varnost na območju vzdolž meje zagotavljajo policisti PP Črnomelj, PP Metlika, PP Novo mesto, PP Šentjernej, PP Brežice in PP Krško.

Na območju PU Novo mesto deluje devet splošnih policijskih postaj, in sicer Novo mesto, Krško, Brežice, Črnomelj, Metlika, Sevnica, Trebnje, Dolenjske Toplice in Šentjernej.

Varnost v cestnem prometu zagotavljajo policisti Postaje prometne policije Novo mesto. Na PU Novo mesto delujeta tudi Policijska postaja za izravnavnalne ukrepe Novo mesto in Postaja vodnikov službenih psov Novo mesto.